⑴ 生物制葯設備的清潔
生物制葯設備的清潔
摘要：生物制葯設備因其葯品本身成分和生產過程的特殊性，具有比一般葯品設備更容易形成殘留物，更難清潔的特性。
2010版葯品生產質量管理規范(GMP)明確要求了清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。
本文旨在對最近各類現行法規對清潔驗證的要求，生物制葯設備的清潔劑的選擇和清潔方法的開發，檢測方法的確定，清潔周期的確定及再驗證，做一系統性綜述。
關鍵詞：清潔驗證; 生產設備; 生物製品
生物製品具有成分復雜，易變性，使用的原輔料多為生物活性物質，去除無效成分過程復雜，最終製品要求無菌，設備清潔難度較大的特點。
其整個生產過程存在較高的風險。
為了保證製品的安全，有效，最終無菌，必須做好清潔驗證。
生物製品生產工藝較為復雜，一般包括：細胞復甦，病毒培養，病毒收獲，濃縮，純化，(滅活)，配製，灌裝，凍干，包裝等步驟，不同的工藝步驟需要使用不同的生產設備。
一般認為與產品(中間品)直接接觸的設備為關鍵生產設備，比如發酵罐，配製罐，灌裝機等等。
本文就各類法規對清潔驗證要求進行總結，並對生物製品生產設備清潔驗證過程中的清潔方法的確定，檢測方法的確定，清潔周期的確定及再驗證進行探討。
1、各類法規對清潔驗證的要求：
《葯品生產質量管理規范(2010年修訂)》已經於2011年3月1日施行，要求制葯企業保證生產設備潔凈。
GMP第一百四十三條規定：“清潔方法應當經過驗證，證實其清潔效果，以有效防止污染和交叉污染。
清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況，所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率，殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。”[1]根據美國聯邦法規CFR 211的規定：“制葯企業需要在適當的時間間隔內，對設備和器具按照官方或其他已制定的規范進行清潔、維護和消毒，防止那些能改變葯物產品的安全、特性、濃度、質量、純度的故障或交叉污染，從而保證葯品的質量。”
國家FDA檢查葯品生產設備時，將以GMP為依據，要求制葯企業提供有效的、連續的清潔驗證數據及報告，能夠證明一個特定的清潔程序能一貫地在某個預先確定的限度內清潔設備;取樣和分析方法必須具有科學性和提供足夠的科學基本原理來支持此驗證。
WHO GMP 第155條對清潔驗證的原則是：清潔方法應該經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。
清潔驗證應綜合考慮設備的使用情況，所使用的清潔劑和消毒劑，取樣方法和位置，以及相應的取樣回收率殘留物的性質和限度，殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。[2]
2 、生物制葯設備的清潔劑的選擇和方法的開發
2.1在實施清潔和清潔驗證時，選擇合適的清潔劑和清潔方法是清潔驗證中最關鍵的第一步。
首先要考慮的是選擇何種清潔劑。
對於清潔劑的選擇，一般情況應基於對最難清潔的物質進行分析，該物質可能是葯物的活性成分，也可能是葯品的輔料。
根據生產工藝的不同，以及生產設備的不同，最難清潔的物質是不一而同的。
清潔劑的選擇應依據設備及殘留物的具體情況而定。
必須考慮清潔劑的安全，無危害性，對設備無腐蝕性，易於清洗並有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留。
另外，還應注意到水的影響，水的性質，純度，硬度對清潔劑的清潔效果產生影響。
[3]一般生物制葯設備的清潔劑有純化水，1%～2%的強鹼溶液 (去除蛋白質類殘留)，1%～2%的碳酸鈉溶液 ，乙醇，注射用水(最後一遍清洗時)等。
2.2工藝設備的清潔方式，通常可分為手工清潔方式和自動清潔方式，或者兩者的結合。
清潔方式的選擇應綜合考慮設備的材質，結構，設備的用途和清潔效果等各個方面。
手工清洗的主要特徵是人持清潔工具對設備進行清潔，通常需要將設備拆卸到一定程度，並轉移到指定區域，比較繁瑣，人為影響因素較多。
但是某些清潔設備或區域只能進行人工清洗。
比如一些小容積的發酵罐，需要拆卸後進行清潔。
自動清洗(CIP)是指設備按照一定的程序自動完成清潔，對設備要求較高，但是自動清洗的重現性較好。
2.3制定清潔方法的SOP一般應該包括：清潔的范圍和對象，責任人，潔具，清潔劑和消毒劑，是否為在線清洗，設備是否需要拆卸 ，清洗過程的步驟指導，清潔過程的監控和記錄，清潔後如何檢查，清潔的合格標准，清洗後的.設備如何存放，存放的有效期。
3清潔後的檢測方法
3.1在選定清潔劑和清潔方法進行清潔後，還應對清洗效果進行檢測。
對清洗後設備的取樣一般有最終淋洗水取樣和擦拭取樣兩種。
取樣完畢後則需要對樣品進行檢測，對於非關鍵設備，尤其是專用設備，一般只要求清潔後無可見殘留物即可。
對於一些簡單的生物制葯設備，其清洗方法為使用一定濃度的氫氧化鈉處理，對應的檢測方法是通過對最終淋洗水的PH的測定，來判定其是否已經達到清洗的合格標准。
對於一些關鍵設備，尤其是在線清潔的設備，則採取總有機碳(TOC)檢測方法，通過檢測水中有機碳的含量來推測水中雜質的含量，這種方法被廣泛應用於清洗效果檢測中，而且TOC檢測方法具有省時，省力，節能減排的優勢[4].
3.2清潔驗證的分析對象是殘留物，清潔驗證中所用的分析方法也需要進行方法學驗證，若採用的是國家葯典標准，該方法的驗證可以省略，但是需要對檢驗方法和檢驗儀器的系統適應性進行驗證。
清潔驗證中的殘留物的檢測一般為定量或限量檢測方法，依據葯典標准，其分析方法學驗證的內容應包括：方法的專屬性、准確度、精密度(重復性、中間精密度)線性和范圍、檢測度和定量限等等。[5]
4清潔有效期的確定及再驗證
4.1 清潔的有效期的確定
清潔有效期的驗證一般按以下方法進行：清潔結束後按照清潔規程對設備進行乾燥，儲存，儲存期間每隔一段時間在不同的最難清潔部位連續取樣，檢查微生物殘留限度，當微生物測定結果接近微生物殘留標准時，此時設備保持清潔的時間即為清潔的有效期，之後的生產過程中清潔後的設備不應超過此有效期。
4.2再驗證
如果清潔劑濃度或品種改變，或清潔程序有重大修改，增加生產相對更難清潔的產品或者生產的產品改變，設備有重大變更，已經到了設備清潔規程規定的再驗證周期，等情況，都應進行再驗證，以保證清潔有效和生物製品的質量安全。
參考文獻：
[1]葯品生產質量管理規范2010版[S]
[2]WHO清潔驗證指南TRS-937版[S]
[3]周慶凱.孫巍.曹鳳蘭.杭太俊.關於葯品GMP生產設備的清潔驗證的探討[J].海峽葯學，2011，23(12)258-259.
[4]王燕.梁毅.在線總有機碳分析應用於清潔驗證的可行性研究[J].機電信息，2010，23：24-29..
[5]陳雯秋.清潔驗證中的分析方法驗證[J].中國葯業，2005，14(4)：17-19.
⑵ 專業水箱清洗後水質取樣時間多久
24小時。
根據《城市供水水質管理脊譽規定》散純規定，物業公司應每半年清洗一次供水水箱，清洗 後24小時內取水樣，送專業檢測單位進行檢驗，要求檢驗合格並出具檢櫻掘段驗報告，直飲水系 統可參照此規定。
⑶ 水樣的採集與保存
水樣的分類，
綜合水樣
把從不同采樣點同時採集的各個瞬時水樣混合起來所得到的樣品稱作「綜合水樣」
為幾條排污河渠建設綜合處理廠，從各個河道取單樣分析就不如綜合樣更為科學合理，因為各股污水的相互反應可能對設施的處理性能及其成分產生顯著的影響
瞬時水樣
混合水樣
是指在同一采樣點上於不同時間所採集的瞬時樣的混合樣叫做時間混合樣
按一定的流量採集適當比例的水樣混合而成叫做流量比例混合樣(可以使用流量比例采樣器)
平均污水樣
在排放流量不穩定的情況下，可將一個排污口不同時間的污水樣，按照流量的大小，按比例混合，可得到稱之為平均比例混合的污水樣
其他水樣
地表水和地下水樣的採集
水樣的類型
表層水(采樣時注意不能混入漂浮於水面上的物質)
一定深度的水(需使用直立式或有機玻璃采水器)
泉水，井水(需將停滯在抽水管的水汲取出，新水更替之後，在進行采樣)
自來水或抽水設備中的水(需先放水幾分鍾，將舊水和雜質排除)
地表水采樣的注意事項
不可攪動水地部的沉積物，
保證位置精確，
認真填寫水質采樣記錄表，
保證采樣按時，准確，安全，
采樣結束前，應核對計劃，記錄與水樣，如有錯誤，立即重新採取，
如采樣現場水體很不均勻，無法採到代表性樣品，則要相信記錄情況和實際采樣情況，參考數據，將現場向上級或者環境保護行政主管部門反應，
測定油類水樣，應在水面至水的表面下300mm采樣柱狀水樣，並單獨采樣，全部用於測定
測溶解氧，生化需氧量和有機污染物等項目時的水樣，必須注滿容器，不留空間，並封口
如果水樣中含沉降性固定，則應分離除去，
水質采樣記錄
一般包括采樣現場描述和現場測定項目兩部分。
水溫，PH，DO，透明度，電導率，氧化還原單位，濁度，水樣感官指標的描述(顏色和氣味)，水文參數，氣象參數，
污水采樣
采樣頻次
監督性監測，企業自控監測，對於污染治理，環境科研，污染源調查和評價等工作中的污水檢測，根據管理需要進行調查性監測，代表性監測
污水采樣方法
污水的監測項目按照行業類型有不同要求
不同檢測項目的要求
自動采樣
實際采樣位置的設置
注意事項
采樣容器至少沖洗三次再采樣，采樣時應去除水面的雜物，垃圾等漂浮物，測定懸浮物，硫化物等水樣時需要單獨定容采樣，全部用於測定，在使用特殊采樣器采樣時應按照該采樣器的使用方法采樣，采樣時應認真填寫記錄表，凡需現場監測的項目，應進行現場監測
污水采樣時的流量測量
流量測量原則
流量測量方法
污水流量計法
容積法
流速儀法
量水槽法
溢流堰法
統計法
水樣的保存與運輸
水樣的保存，
導致水質變化的因素有生物因素，化學因素，物理因素。
水樣的保存方法
冷藏或冷凍，樣品在4℃冷藏或將水樣迅速冷凍，貯存於暗處，可以抑制生物活動，減緩物理揮發作用和化學反應速度
加入化學保存劑，
控制溶液PH，加入抑制劑，加入氧化劑，加入還原劑，
水樣的管理與運輸
摘自<水和廢水監測分析方法>
⑷ 環境監測類 採集測定微生物水樣和油類水樣時，采樣設備和容器為什麼不能用水樣清洗
先說採油。正確的采法是用采水面下30cm處的水樣。因為水表面可能有一層油膜。用玻璃瓶裝水版樣。瓶子不能用權水樣清洗。因為如果清洗會導致容器壁上留有水樣中的一些油的成份。這樣你下次你再用這個容器采水樣可能就會導致油偏高。
微生物不知道你指的是什麼項目。如果是細菌項目就跟油類是同理。
⑸ 純化水取樣方法及注意事項有哪些
1.純化水的取樣點選擇的正確性
純化水取樣必須要選擇有代表性的取樣點為之後的純化水檢測提供更精確的數據基礎；同時在取樣之前應該讓取樣點有15秒以上的純化水排出，等到
水流穩定之後方可取樣。這樣可以避免採集到受取樣點污染的純化水。
2.純化水取樣容器的潔凈性
針對不用純化水檢測要求需要採用不同的純化水設備取樣容器處理方法如：
a、陽離子、全硅分析用取樣瓶處理方法：將3瓶500 mL的純凈水瓶子或盛過優級純以上純度的鹽酸瓶子，用1mol鹽酸浸泡過夜之後，用超純水清洗10
次以上（每次以150 mL左右純水用力搖晃1分鍾棄之再重復清洗），注滿純水並用以純水清洗干凈的瓶蓋封嚴，靜泡過夜。
b、陰離子及顆粒分析用取樣瓶處理方法：將3瓶500 mL的純凈水瓶子或盛過優級純以上純度的H2O2瓶子，用1mol NaOH溶液浸泡過夜之後，清洗同1.)
c、細菌及TOC分析用取樣瓶處理方法：將3瓶50 mL-100 mL的磨口玻璃瓶子以重鉻酸鉀硫酸洗液充滿加蓋酸浸泡過夜之後，用超純水清洗10次以上（每
次用力搖晃1分鍾棄之再重復清洗），並用以純水清洗干凈的瓶蓋封嚴，後置入高壓滅菌鍋中進行高壓蒸汽滅菌30分鍾
3.純化水取樣方法的正確性
a、陰、陽離子及顆粒分析用取樣瓶，在正式取樣前，傾出瓶中水以超純水重新清洗10次以上，一次性注入350-400mL超純水，並用以純水重新清洗干
凈的瓶蓋封嚴。用潔凈的塑料袋封嚴。
b、細菌及TOC分析用取樣瓶，在正式取樣時，倒出瓶中水，立即以超純水充滿取樣瓶，並以滅過菌的瓶蓋立即封嚴，用潔凈的塑料袋封嚴。
⑹ 清潔驗證的取樣方法
⑴ 擦拭取樣法
是在假定污染物均勻分布於設備表面的基礎上進行的。取樣時，取樣者用一根末端帶有一種惰性材料（通常是葯棉或類似物）的取樣棒進行擦拭。通常是把取樣棉簽的一面壓在取樣點上，按第一步圖示緩慢有力地擦拭設備表面。然後按第二步圖示以取樣棉簽的另一面進行擦拭 。 取樣點的面積是不固定的，可根據設備的種類不同而有所改變。通常的擦拭面積是 10×10cm²。
優點：可通過物理的擦拭對那些已經乾燥的或者不溶的殘留取樣，
可對最難清潔並能觸到的地方進行評估。
缺點：有些地方（如管道）無法取樣。假定污染物在表面均勻分布，而實際上污染物分布總是不均勻的。必須由取樣面積推算至整個面積。必須檢查從設備表面到棉簽和從棉簽到溶液的提取效率，因為擦拭取到的污染物，在實驗室里可能不能將其釋放到提取溶液中。
取樣要求
要求設備表面材料的取樣回收率已知 ，且與取樣方法之間不存在干擾。每台設備至少3個取樣點，取樣點應有代表性。
選擇取樣點
取樣點的選擇原則是：取樣點要能表明污染物的分布，可通過取樣點來推斷評估設備表面上的殘留量。所以應考慮設備中，不當的清潔操作可能導致不可接受的風險的區域或部位：包括高濃度區域，難以清潔的區域，被污染後可能污染產品的區域，與產品接觸的殘留物均勻分布的表面，殘留物料會均一的分布在下一批產品中的位置。如關鍵點、熱點、均一表面。
熱點：物料會均一的分布在下一批產品中的位置，如攪拌槳，其上的殘留物會在生產下一批產品時溶解出來，分布在下一批產品中造成交叉污染。
關鍵點：不當清潔操作可能導致不可接受的風險的設備區域或部位，包括高濃度區域，難以清潔的區域，被污染後可能污染產品的區域，如壓片機的沖頭。
均一表面：與產品接觸的表面，殘留物會均勻的分布於其上。
⑵ 淋洗取樣法
是一種間接的取樣方法，可以對大面積難以到達的系統或日常不能拆卸的部分進行取樣。可以對清洗液殘留進行非專屬 、簡單的測試。由於殘留物或污染物可能不溶或滯留在設備內，因此淋洗取樣的清潔證據不夠充分，應與擦拭法結合使用。
此法較適用於檢測清潔劑殘留。
⑶空白批法
空白批法是指生產一個空白批然後檢測前批產品在其中的殘留。此法應與淋洗和/或擦拭取樣接合使用。其缺點是很難保證污染物可以均勻地從設備表面脫落，且費錢費力，不常用。
⑷微生物取樣和評估
微生物評估與化學評估同樣重要，在企業的驗證策略中應包括微生物風險評估分析。應考慮待清潔設備的存放時間，已清潔設備的存儲時間和條件。在任何情況下，設備在清潔後都不應有積水殘留。
原文http://bbs.sdatc.com/read.php?tid=150610
⑺ 純化水設備系統在純化水取樣過程中有哪些注意事項並說明原因
純化水的取樣方法及容器和處理
1、純化水的取樣方法因測試項目、要求技術指標的不同而變化。
對非在線測試：預先採好水樣，盡早上機分析。水樣的採集必須選擇有代表性的采樣點。取樣點的選擇直接關繫到檢測數據的結果。
2、容器的准備
a、對於硅、陽離子、陰離子、微粒的取樣，須使用聚乙烯塑料容器。
b、 對於總有機碳、細菌的取樣，必須使用帶磨口塞的玻璃瓶 。
3、取樣瓶處理方法
a、陽離子、全硅分析用取樣瓶處理方法：將3瓶500 mL的純凈水瓶子或盛過優級純以上純度的鹽酸瓶子，用1mol鹽酸浸泡過夜之後，用超純水清洗10次以上（每次以150 mL左右純水用力搖晃1分鍾棄之再重復清洗），注滿純水並用以純水清洗干凈的瓶蓋封嚴，靜泡過夜。
b、陰離子及顆粒分析用取樣瓶處理方法：將3瓶500 mL的純凈水瓶子或盛過優級純以上純度的H2O2瓶子，用1mol NaOH溶液浸泡過夜之後，清洗同1.)
c、細菌及TOC分析用取樣瓶處理方法：將3瓶50 mL-100 mL的磨口玻璃瓶子以重鉻酸鉀硫酸洗液充滿加蓋酸浸泡過夜之後，用超純水清洗10次以上（每次用力搖晃1分鍾棄之再重復清洗），並用以純水清洗干凈的瓶蓋封嚴，後置入高壓滅菌鍋中進行高壓蒸汽滅菌30分鍾
4、取樣方法
a、 陰、陽離子及顆粒分析用取樣瓶，在正式取樣前，傾出瓶中水以超純水重新清洗10次以上，一次性注入350-400mL超純水，並用以純水重新清洗干凈的瓶蓋封嚴。用潔凈的塑料袋封嚴。
b、 細菌及TOC分析用取樣瓶，在正式取樣時，倒出瓶中水，立即以超純水充滿取樣瓶，並以滅過菌的瓶蓋立即封嚴，用潔凈的塑料袋封嚴。
⑻ 污水廠化驗取水樣應注意什麼
污水廠化驗取水樣注意事項
（1）采樣時，除生物檢測項目的盛裝容器外，其它應在采內樣時涮洗1～2次。用樣品容容器直接采樣時，必須用水樣沖洗三次後再行采樣。但當水面有浮油時，採油的容器不能沖洗。
（2）采樣時應注意除去水面的雜物、垃圾等漂浮物。
（3）采樣時應認真填寫「污水檢測委託合同單」