二酮哌嗪反应王树脂

❶ 来源于氨基酸的代谢产物

该类代谢主要产物有二酮哌嗪（diketopiperazines）、异氰（isocyanides）、多肽（pep-tides）和肽醇（peptaibols）。

6.2.5.1 二酮哌嗪类

该类物质来源于环二肽，由两个氨基酸脱水而成，具有epipolythiapiperazine-2，5-dione结构单元。胶霉毒素（gliotoxin）（127）来自G.flavofuscum，具有高度真菌和细菌抗性，由于对哺乳动物具有一定毒性，故未得到医学临床应用。胶霉毒素（gliotoxin）是具有选择性的免疫抑制剂，其生物合成为L-苯丙氨酸和L-丝氨酸的环二肽途径（Kirby et al.，1980），将硫酸盐中的S原子加到胶霉毒素（gliotoxin）上，合成过程中芳香族氧化物可能起了中介作用，在T.virens中形成的是R，R-非对应异构体，在明枝霉属（Hyalodendron spp.）中形成的是S，S-非对应异构体。T.longibrachiatum产生的胶霉毒素（gliotoxin）能够抑制R.solani和P.ultimum的生长，抑制MIC＝60μg/mL。epitrisulfide（128）来自T.virens，它也经常从特氏青霉（P.terlikowski）分离到。

绿粘帚霉素（gliovirin）（129）尽管结构复杂，但在本质上仍属于二酮哌嗪，来自两个苯丙氨酸的缩合反应（Stipanovic et al.，1994）。简单的二酮哌嗪（130）来自T.koningii（Huang et al.，1995a），包含酰胺结构，构型在脯氨酸与亮氨酸之间，它们也分离自毛壳菌属（Chaetomium spp.）、轮枝菌（Verticillium spp.）和笋顶孢霉属（Acrostalagmus spp.）。从T.longibrachiatum中得到了胶霉毒素（gliotoxin）的类似物（131），对S.aureus有抑制作用，其MIC＝13μg/mL（Nakano et al.，1990）。该类代谢产物的化学结构式见图6.12。

图6.12 来源于氨基酸的代谢产物——二酮哌嗪类物质

6.2.5.2 异氰衍生物

具有异氰功能团的代谢产物，具有独一无二的特征，其C链连接一个N原子，通式为RNC，具有挥发性的污秽气味，很长时间来一直被化学家所关注。从木霉中得到的异氰具有典型的5环结构，并经烯基、羟基和环氧基等氧化而成（Chang，2000）。对这类代谢物质的结构研究非常困难，主要原因是其具有不稳定性，在不少文献中存在对结构描述的混乱现象，有人发表了关于结构修正的论述，本章提到的结构多为修正以后的。这类物质主要来自T.hamatum，T.harzianum，T.koningii，T.polysporum和T.viride。

第一个分离得到的异氰类物质，是1956年从P.notatum中分离得到的青黄霉素（xanthocillin），10年后发现第二个代谢产物木菌素（dermadin）（132），包含一个功能团，其抗菌活性已于专利中进行描述（Coats et al.，1971），尽管在此期间一些其他的异氰物质已被分离到，但多数来自水生M.Cecilia。木菌素（dermadin）的甲酯化衍生物（133）来自T.hamatum（Brewer et al.，1979），随后又发现了异氰菌酸（isonitrinic acid F）（134），其二醇异构体（135，136）和螺内酯（137，138），均来自 T.hamatum菌株 HLX 1379（Boyd et al.，1991）。从T.koningii中也分离到绿木霉菌素（trichoviridin）（139），是黑色素合成抑制剂，采用家蚕（Bombyx mori）幼虫的血淋巴进行测定，发现它在通风光照条件下可从黄色变为黑色，其IC₅₀＝13.1μg/mL，而对照曲酸的IC₅₀＝397μg/mL，结构已通过化学方法和X射线晶体分析进行了验证（Brewer et al.，1979）。

异氰菌素（isonitrins）A（140），B（141），C和D（142）来自T.hamatum，分析确认异氰菌素（isonitrin）C就是绿木霉菌素（trichoviridin），异氰菌素（isonitrin）A具有广谱高效生物活性，能够抑制S.aureus，B.subtilis，大肠杆菌（E.coli），肺炎杆菌（Klebsiella pneumoniae），C.albicans和S.cerevisiae的生长（IC₅₀范围为0.2～12.5μg/mL），可作为动物的饲料添加剂使用（Fujiwara et al.，1982；Brewer et al.，1982）。

化合物143，144是羟基-环戊基异氰结构物质，141 是MR304 A（145）的异构体，来自T.harzianum（Lee et al.，1995b）。MR304A抑制比基尼链霉菌（S.bikiniensis）、黑色素瘤细胞B16的黑色素合成，并抑制蘑菇的酪氨酸酶活性，但无抗菌效果。来自另一T.harzianum的MR566B（146）和MR566A（147）对蘑菇的酪氨酸酶抑制IC₅₀分别为47μM和1.72 μM，对黑色素瘤细胞B16的抑制MIC分别为2.21 μM和0.1 μM（Lee et al.，1997a，1997b）。

从T.koningii发现了环五烯类homothallin Ⅰ，Ⅱ及其衍生物（148～152）（Mukhopadhyay et al.，1996；Faull et al.，1994），该类物质对瘤胃细菌具有抑制作用，还发现它们与Phytophthora spp.卵孢子的受精有关，也能抑制哺育动物的酪氨酸酶活性和黑色素合成。

黑色软海绵（Halichondria okadai）上分离到的 T.harzianum 可产生环戊烯酮 A～C（trichodenonesA～C）（153～155），对P388的细胞毒性分别为0.21μg/mL，1.21μg/mL和1.45μg/mL（Amagata et al.，1998）。

来自木霉的一批结构相关联的化合物，缺少异氰基团，例如，T.hamatum产生的pentenocins A，B（156，157），立体结构未知，对白介素-1-β-转换酶（ICE，caspase-1）的抑制浓度为575 μM和250 μM，该酶是半胱氨酸蛋白酶，将不活泼的先驱物质——白细胞介素-1转变为有活性的形态，该活性物质与炎症的发生有关（Matsumoto et al.，1999）。该类代谢产物的化学结构式见图6.13。

图6.13 来源于氨基酸的代谢产物——异氰衍生物

6.2.5.3 多肽和肽醇（peptaibols）

有两种改良的二肽，命名为木霉环肽（trichodermamides）A，B（158，159），来自海水生T.virens，trichodermamide B有显著的体外细胞毒性，对人类结肠癌细胞HCT-116的抑制IC₅₀＝0.32μg/mL，trichodermamide A对P388，A-549和HL-60具有较弱细胞毒性（Garo et al.，2003；Liu et al.，2005a）。

肽醇（peptaibols）是肽族物质，含有高比例的不寻常的a，a-二羟甲基丁酸（Aib），一个含有氨基醇C 末端和一个酰基化的N末端。多肽的副族划分标准如下：长链多肽（18～20残渣）、短链多肽（11～16残渣）、liptopeptaibols（包含7或11残基，N端的油脂被乙酰基所酰化），长链19/20残基多肽活性更高。

该家族第一个物质为丙甲菌素（alamethicin）（160），分离自T.viride（Brewer et al.，1987），尽管获得了其结晶体，也确定了其结构，但后续的研究发现丙甲菌素（alamethicin）其实是一种混合物，包括至少12种物质，每一种物质均为包含20个氨基酸的肽类。丙甲菌素（alamethicin）有两种主要构型，一种是18位置上为谷氨酸盐，另一种是谷氨酸，它们主要对G⁺细菌具有抗性，后来从Trichoderma spp.，Gliocladium spp.及其他生物体中相继发现了大量的该族代谢产物（Bruckner et al.，1989），这些物质结构相似，只在氨基酸的某一个位置或某几个位置上体现了结构差异，反映了非核糖体代谢机制的特点。丙甲菌素（alamethicin）对Staphylococcus spp.具有抗菌活性，对粪肠球菌（E.aecalis）抑制浓度为31μg/mL，对脊柱皮炎芽生菌（Blastomyces dermatitis）的抑制浓度为100μg/mL，对鼠口服LD₅₀＝80mg/kg，对R.solani，F.oxysporum f.sp.cucumerinum，F.oxysporum f.sp.niveum和稻瘟病菌（Magnaporthe oryzae）也具有较好的抑制作用，同时，发现木霉菌素（trichodermin）与丙甲菌素（alamethicin）联合作用时对菌丝生长具有协同抑制作用（潘顺等，2008）。

结构与丙甲菌素（alamethicin）不同、包含20个氨基酸残基的次级代谢产物还有：来自T.viride的铃鹿菌素（suzukacillin）（161）、来自T.polysporum的多孢菌素（polysporins）（New et al.，1996）、来自 T.reesei和土星孢木霉（T.saturnisporum）的副孢霉素（paracelsins）和土星孢菌素（saturnisporins）（Ritieni et al.，1995）、来自T.polysporum和T.koningii的木霉孢素（trichosporins）、来自T.koningii的康宁霉素（trichokonins）、来自T.longibrachiatum的分枝木霉素（trichobrachins）、来自 T.koningii的粘帚霉潮解素（gliodeliquescins）、来自T.polysporum和T.koningii的木霉孢芬（trichospofins）等（Bruckner et al.，1990；Huang et al.，1995b）。

铃鹿菌素（suzukacillin）对B.subtilis和A.niger的抑制浓度分别为10μg/mL和100μg/mL，对动物的球虫病也有防治效果，对鸡喂食0.005%～0.01%的铃鹿菌素（suzukacillin）可防治柔嫩艾美耳球虫（Eimeria tenell）和毒害艾美耳球虫（E.necatrix）感染（Katz et al.，1985）；从T.viride菌株63C-I培养物中也分离到了铃鹿菌素（suzukacillin），结晶后得到SZ-A，通过HPLC-ESI-MS进行结构鉴定，表明该物质的主要氨基酸构成和序列同以前发表的资料一致，只是在15位置上被乙酰化，其中21%为SZ-A4，序列为Ac-Aib-Ala-Aib-Ala-Aib-Ala⁶-Gln-Aib-Lx⁹-Aib-Gly-Aib¹²-Aib-Pro-Vx¹⁵-Aib-Vx¹⁷-Gln-Gln-Fol。氨基酸位置改变的有：6（Ala/Aib），9（Vx/Lx），12（Aib/Lx），17（Aib/Vx）和15（Val/Iva）（Krause et al.，2006）。副孢霉素（paracelsins）对七种重要的林木病原菌有高度抗菌活性，对卤虫藻（Artemia salina）则具有细胞毒性（Maddau et al.，2009）。

用ESI-MSⁿ-IT和GC/EI-MS方法研究海洋T.longibrachiatum的代谢产物，得到两组主要的肽醇（peptaibols），分别为长链（20氨基酸）和短链（11氨基酸）类型。利用该方法也鉴定了新的短链抗菌肽，发现了9种肽类化合物，其中8种为新结构物质，分别为：分枝木霉素（trichobrachins）AI-IV（Aib₉-Pro₁₀序列）和分枝木霉素（trichobrachins）BI-IV（Val₉-Pro₁₀序列），还有以前曾经发现过的 Pro₆-Val₇和Val₉-Pro₁₀等物质（Mohamed-Benkada et al.，2006）。

来自T.koningii菌株SMF2的代谢物能够抑制G⁺细菌和病原真菌的生长，经液相色谱加质谱确认结构，发现这类物质主要为已知的多肽，包括康宁霉素（koninginins）Ⅵ，Ⅶ和Ⅷ，在宽pH范围和温度下具有抗菌活性，高压灭菌后活性依旧能够保持，对蛋白水解酶不敏感，还发现康宁霉素（koninginin）Ⅵ具有典型的螺旋结构（Song et al.，2006）。

包含19个氨基酸残基的有下列物质：来自 T.harzianum的哈茨木霉素（trichorzia-nines）（Bodo et al.，1985），哈茨木霉素（trichorzianins＝trichorzianines）TA和TB（162，163）对B.cinerea选择透过性膜的β-葡聚糖合成具有抑制作用，但加入磷脂酰胆碱后作用则反转，因为β-1，3-葡聚糖受抑制后细胞壁的合成也受到了抑制。来自T.koningii的康宁木霉素（trikoningins）对 S.aureus 有抗菌活性，但对 E.coli则无效（Auvin-Guette et al.，1993）。来自 T.longibrachiatum的长枝木霉素（tricholongins）（Rebuffat et al.，1991），分离自硬毛木霉（T.strigosum）、T.erinaceus、软毛木霉（T.pubescens）、子座木霉（T.stromaticum）和螺旋木霉（T.spirale）的硬毛木霉素（trichostrigocins），具有防治弯孢壳属（Eutypa spp.）顶梢枯死病和葡萄藤树干埃斯卡病（Esca spp.）的作用（Degenkolb et al.，2006）。

第一个得到的有18个氨基酸残基的次级代谢产物，是来自T.viride的木霉毒素（trichotoxins）（Bruckner et al.，1985），后来分离自T.harzianum的木康霉素（trichokindins）和木霉嗪（trichorzins）的结构也得到了证实（Hlimi et al.，1995）。木霉嗪（trichorzins）PAⅡ，PAVⅢ（164，165）对不同种的柔膜菌纲的脂质体具有破膜作用（Béven et al.，1998），6种木霉嗪（trichorzins）PA（18-残基）具有影响细胞膜渗透调节的能力，对8种柔膜菌纲如无胆甾原体（Acholeplasma）、支原体（Mycoplasma）和螺原体（Spiroplasma）的抑制MIC为3.12～50μM，且氨基酸序列改变之后活性依旧保持，如在位置4和7上将Aib替换为Iva，在C端将Trpol替换为Pheol，活性依旧。后来还发现了一个新的18个氨基酸残基的多肽，命名为子座木霉素（trichostromaticins），还有一种携带自由C端缬氨酸的物质，命名为致密木霉素（trichocompactin）Ⅻ（Degenkolb et al.，2006）。

其他短链肽类物质有来自T.viride的木绿菌素（trichovirins）（Bruckner et al.，1992），来自T.harzianum的哈茨菌素（harzianins）HA（14-残基）（Rebuffat et al.，1995），来自T.koningii的康宁木霉素（trikoningins）KB（11-残基）（Auvin-Guette et al.，1993），来自T.harzianum的木霉罗素（trichorozins）（Wada et al.，1995），以及来自T.viride分生孢子的木霉罗芬（trichorovins）（Wada et al.，1996）等。来自T.longibrachiatum的木霉金素（trichogins）A（Auvin-Guette et al.，1992）和来自 T.viride的木霉十烯素（trichode-cenins）（166）是脂肽醇的典型例子（Fujita et al.，1994）。与众不同的是来自T.polysporum的木霉聚素（trichopolyn）Ⅰ，Ⅱ（167，168），由R-2-甲基葵酰基酯化N端的氨基酸，在C2位置上的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-氧代癸酸残基，以及不寻常的C末端共同构成（Mihara et al.，1994）。木霉聚素（trichopolyn）对 B.subtilis，E.coli和C.albicans的抑制浓度分别为6.25μg/mL，100μg/mL和6.25μg/mL（Ooka et al.，1966），对鼠皮下注射抑制LD₅₀＝5mg/kg，其类似物对鼠混合淋巴细胞具有免疫抑制活性，且活性高于环胞霉素A（Iida et al.，1999）。

抗阿米巴素（antiamoebin）（169）是驱虫剂，巨孢霉素（hypelcins）（170）对B.subtilis，E.coli和红色毛癣菌（T.rubrum）的抑制浓度分别为25μg/mL，100μg/mL和100μg/mL（Fujita et al.，1984）。

柔膜菌纲的支原体无细胞壁，DNA不形成核结构，为革兰氏阳性，是寄生在动物和植物上的致病微生物，这些特征使柔膜菌纲成为抗菌肽研究的重要靶标。原核生物和真核生物对多肽的敏感性不同，原因可能是真核生物质膜上有甾醇类物质存在。然而，柔膜菌纲特别是支原体和螺原体的细胞膜含有大量的胆固醇，多肽的活性因此不能起作用，由此可推测柔膜菌纲的细胞膜似乎是多肽非特异性离子载体的靶标，而肽类物质常常来自于非核糖体合成途径。通过研究环孢菌素（cyclosporin）（171）的合成，显示在某种程度上，外源氨基酸可被吸收并用于改变代谢物的结构。定向合成在木霉中已得到验证，例如向T.harzianum和T.longibrachiatum的培养基中添加Aib，Glu或Arg，能够导致代谢物种类减少，有时则可产生新的类似物（Leclerc et al.，2001），这些研究表明可以通过人为干预培养过程而得到人们需要的多肽类物质。由于本族代谢产物结构类似，此处只列出了部分物质的结构，具体见图6.14。

❷ 氨基酸衍生物

木霉次级代谢产物大多起源于氨基酸代谢路径，微生物体内的肽常起源于非核糖体合成途径，研究环孢菌素（cyclosporins）的合成途径时发现，在一定程度上，通过添加氨基酸可以产生缩氨酸合成体，也可改变产物的化学成分，这种定向生物合成通过木霉生产多肽的能力得到了验证（Ruegger et al.，2004）。

二酮哌嗪分子中具有2，5-二酮哌嗪结构单位，该族物质来源于环二肽，由两个氨基酸缩水而成。

异氰又称胩，它的通式为RNC，独有的特征是N原子与羟基相连，具有挥发性的污秽气味，很长时间来一直被化学家所关注。

多肽由多个氨基酸分子缩合而成，有3个结构特点：①含有高比例的非蛋白质氨基酸残基，尤其是富含a-氨基异丁酸；②烷基化的N末端（通常为乙酰化）和C末端羟基化的氨基酸；③分子长度在5～20残基之间，多数为15～20个残基。多肽的作用机制与其膜修饰活性和离子通道形成是分不开的，多肽的两亲a螺旋结构，极易在脂双层膜中形成离子通道。

❸ 4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的合成路线有哪些

基本信息：
中文名称
4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯
中文别名
双氧哌嗪酰氯;4-乙基-2,3-双氧-1-哌嗪甲酰氯;4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰氯;EDPC;N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯;二氧哌嗪甲酰氯;4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯;N-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-碳酰氯;N-乙基-2,3-二氧代哌嗪甲酰氯;1-氯甲酰基-4-乙基-2,3-二氧代哌嗪;
英文名称
4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazine
carbonyl
chloride
英文别名
4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl
chloride;
CAS号
59703-00-3
合成路线：
1.通过光气和N-乙基-2,3-二酮哌嗪合成4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯
更多路线和参考文献可参考http://ke.molbase.cn/cidian/61784

❹ “吡嗪”这个词怎么读啊

吡嗪

［bǐ qín］

为无色结晶；与嘧啶和哒嗪互为同分异构体。

不易发生亲电取代反应，但易和亲核试剂反应。

❺ 甘氨酸和丙氨酸为什么不能成环（如果真如答案所述只能形成4种二胎

我不认为不能成环。
比如 2,5-二酮哌嗪 ， 是由两个甘氨酸脱水缩合形成的环二肽。
但是答案的确是4种二肽，因为环二肽不能算作二肽（至少在高中范畴内不算作二肽）。

❻ 含氨基和羧基的化合物，缩合反应的条件和方法

这个反应就是酰胺化反应，

酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。 合成酰胺的通用方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。

❼ 阿斯巴甜是否溶于热水

据称，在试验中持续80℃加热条件下，阿斯巴甜会降解，20分钟约10%左右，时间越长温度越高降解越多。

阿斯巴甜的特性
缺点
（1）对酸、热的稳定性较差，在强酸强碱中或在高温加热时易水解生成苦味的苯丙氨酸或二嗦呱酮，不适宜制作温度>150℃的 面包、饼干、蛋糕等焙烤食品和高酸食品（可想而知我们吃的是什么）

（2）因为阿斯巴甜在人体胃肠道酶作用下可分解为苯丙氨酸、天冬氨酸和甲醇，不适用于苯丙酮酸尿患者，要求在标签上标明“苯丙酮尿患者不宜使用”的警示。中国于1986年批准在食品中应用，常用于乳制品、糖果、巧克力、胶姆糖、餐桌甜味剂、保健食品、腌渍物和冷饮制品等。

化学性质
白色结晶性粉末，无臭，有强甜味，甜味纯正，甜度为蔗糖的100~200倍。熔点235℃(分解)。具有氨基酸的一般性质。在干燥条件下或Ph值2～5范围内稳定，在强酸性水溶液中可水解产生单体氨基酸，在中性或碱性条件下可环化成二酮哌嗪。在水中的溶解度(25℃)与Ph值有关，Ph值7.0时为10.2%，Ph值3.72为18.2%。25℃等电点为Ph值5.2。小白鼠经口LD50＞10g/kg，Adl 0~40mg/kg(FAO/WHO，1994)

阿斯巴甜在高温或高pH值情形下会水解，因此不适用需用高温烘焙的食品。不过可藉由与脂肪或麦芽糊精化合提高耐热度。阿斯巴甜在水中的稳定性主要由pH值决定。在室温下，当pH值为4.3时最为稳定，半衰期约为300天。当pH值为7的环境下，其半衰期则仅有数天。然而大部分饮料的pH值都介于3至5间，所以添加在饮料中的阿斯巴甜均很稳定。但当需要较长保存期限时，像是自动饮料机的糖浆。阿斯巴甜会和其他较为稳定的甜味剂混合使用，例如糖精。用于粉状冲泡饮料时，阿斯巴甜的氨基会和某些香料化合物上的醛基进行梅勒反应，导致同时失去甜味和香味。可以缩醛来保护醛基避免此状况发生。