㈠ 总有机碳(TOC)和微生物浓度对应关系
药典法规与TOC分析技术
回溯至20世纪80年代末，TOC分析作为一种在线水质监控技术已经在半导体超纯水制备领域得到广泛的应用，但是，在当时的制药用水质量控制领域，广大制药用水质量控制工作者才刚刚开始意识到大部分检测技术手段早已落后不堪，甚至有一部分沿用20世纪50年代的方法，这些实验室分析测试方法不仅工作强度大、结果稳定性差，而且极易受到取样容器、取样过程、周围环境、样品等待和人为操作等诸多因素的影响。这些制药法定检测项目以及检测方法已不能满足飞速发展的制药用水制备技术以及质量控制的需求。因此，从1989年开始，美国药典(USP)和美国药品研究和制造商协会（PhRMA）开展了一系列调查研究，考虑采用总有机碳TOC和电导率检测方法替代原来的制药用水湿法化学检测方法。在当时的制药用水设备制造领域，TOC和电导率分析仪器已经开始被制药用水设备制造商用于水纯化设备性能的监控。
USP经过近8年的激烈讨论与漫长的实践论证过程，于1996年11月在USP 23的增补条款第五条中官方公布：TOC分析技术可以用于纯化水和注射用水中有机杂质的监测和控制，对于纯化水和注射用水中的有机物监测，TOC检测和总不稳定性氧化物检测二者可以任选其一。随着1998年5月USP<643>总有机碳检测章节的公布实施，TOC检测成为USP用于制药用水（含纯化水和注射用水）质量控制的强制检测项，同时取消总不稳定性氧化物检测。
伴随着USP发起的全球药典法规“一致化”倡议，欧洲药典EP和中国药典也分别在2000年和2010年针对制药行业纯化水和注射用水提出了TOC的检测要求，同时，这些药典法规也详细规定了纯化水和注射用水TOC检测的检测极限值以及对TOC分析仪器的最低要求。对于制药用水质量控制，日本药典JP也于2007年在USP制药用水专家委员会的帮助下完成了制药用水质量控制改革，JP在其《制药用水综述》章节中规定，参照USP <643> 总有机碳检测章节规定的TOC检测方法，对制药用水进行TOC检测，同时JP推荐对于纯化水和注射用水的TOC检测采用更低的TOC检测极限值：在线TOC测量的极限值为300 ppbC，离线TOC测量的极限值为400 ppbC。各国最新版药典对制药用水的TOC检测要求见表1。
各国最新版药典对制药用水的TOC检测要求
TOC和微生物检测
制药用水的TOC检测项目用于检测制药用水中有机物的含量，而有机物含量与微生物污染水平息息相关，微生物污染可能会导致数以百万美元计的产品损失，因此微生物检测项是现代制药行业中最普遍、要求最为严格的检测项目之一。由于有机物和微生物之间的关系如此密切，人们很自然联想到如下这些问题：对于注射用水质量控制，TOC检测是否可以代替微生物检测？TOC和微生物含量之间是否有固定的对应关系？500ppbC的TOC检测极限值所对应的微生物活性水平是多少？
我们对于水中的微生物进行如下假设：水中的微生物密度为1 g/cm3，微生物的平均含碳量为10%，微生物为球形微生物并且半径为5 μm。那么：
微生物体积 = (4/3)πr3 = 5.2 × 10-10 cm3，
微生物中的含碳量 = 微生物体积×微生物密度×微生物的平均含碳量 = 5.2×10-11 g C，
1 ppbC TOC = 10 × 10-9 g C/ml，
1 ppbC TOC中的微生物数量 = 10 × 10-9 g C/ml ÷5.2×10-11 g C ≈ 19 /ml，
500 ppbC TOC中的微生物数量 ≈ 10000 /ml。
如果我们进行另外一种假设：水中的微生物密度为1g/cm3，微生物的平均含碳量为10%，微生物为球形微生物并且半径为0.5 μm。那么：
微生物体积 = (4/3)πr3 = 5.2 × 10-13 cm3
微生物中的含碳量 = 微生物体积X微生物密度X微生物的平均含碳量 = 5.2×10-14 g C
1 ppbC TOC = 10 × 10-9 g C/ml
1 ppbC TOC中的微生物数量 = 10 × 10-9 g C/ml÷5.2×10-11 g C ≈ 19000 /ml
500 ppbC TOC中的微生物数量 ≈ 10000000 /ml
通过上面两个简单的理想计算模型，我们很容易发现500 ppbC 的TOC浓度对于不同的微生物种类、微生物大小则意味着不同的微生物含量，因此TOC浓度检测不能替代微生物检测。另外，TOC和微生物之间也不存在某种
㈡ 影响纯化水总有机碳的因素有哪些
TOC的影响因素通俗的说就是污染点和容易照成二次污染的点，一般发生如下：
1、活性炭过滤器
2、软水器
3、精密过滤器
4、反渗透水机
5、纯化水管道
所以我们要做到定期的消毒。
㈢ 新GMP的标准增加了哪些内容
质量管理部份
1. 质量授权人
| 在任何情况下，质量受权人必须在药品放行前以文件形式（如放行证书）做出质量保证。
| 质量受权人的独立性 ，企业负责人和其它人员不得干扰质量受权人独立履行职责。
| 负有法律责任
2. 质量目标
| 质量方针 引用自ISO9000，由企业领导人制定企业质量方针
| 质量目标 由质量方针制定年度质量目标并分解至各部门，以数据化的形式体现，并提现进步。
| 质量计划 根据质量目标制定质量进步的行动计划
3. 质量风险管理（QRM）
| 采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核。
| 参照执行（ICH-Q9）。
| 风险二要素：可能性与严重性。
| 统计工具：帕雷托图、鱼骨图、统计分析图、矩阵图、RRF表格
4. 产品质量回顾分析
| 定期对上一年度生产的每一类产品进行治疗回顾和分析。
| 详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容。
5. 持续稳定性考察计划 明确规定了
| 通常在哪些情况下需要进行成品或中间产品的稳定性考察。
| 稳定性考察方案需要包含的内容。
| 如何根据稳定性考察结果分析和评估产品质量变化趋势，并对已上市产品采取相应的措施。
6. 供应商的审计和批准
进一步规范了企业供应商考核体系
| 要求真实
| 要求现场考察
| 需要相关证据（如图片、照片）
7. 变更控制
8. 偏差处理
9. 超标调查（OOS）
| 质量控制实验室数据应建立超标调查程序
10. 纠正和预防措施（CAPA）
| 强调的是前瞻性的预防行为以及对问题根本原因的调查和持续改进，“控制损失,创造价值”
11. 警戒限与纠偏限
| 应用相关统计学正态分布知识
12. 质量管理评审
| 对质量方针、质量目标、体系运行进行评审
13. 设计确认
| 要求企业必须明确自己的需求，并对厂房和设备的设计是否符合需求、符合GMP 的要求予以确认
14. 造假一票否决
15. 设备使用记录
| 做了哪一个批号的产品应标明（造假几乎不可能）
16. 质量标识
| 待检、合格、不合格、已取样
工艺设计部份
17. 生产工艺与注册标准一致
| 生产工艺与注册标准一致
| 工艺不得随意变更| 流程不得缩减
| 工艺设计不是以工艺规程为准，是以注册文件为准
| 参见注册文件工艺与质量部分
18. 无菌隔离操作技术
| 采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响。
| 无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。
| 隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。
| 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。
19. 轧盖环境保护
| C+A
20. 回收溶媒
| 分品种进行回收
21. 原料药回收、返工和重新加工
| 禁止原料药返工，造成的相关物质增加无法验证
22. 易串味药品管理
| 增设库房
23. 鲜活药材管理
| 增设库房
24. 提取浓膏管道清洗
| 增设循环热水清洗、排水
25. 洁具间、器具间干燥设备
| 增设烘箱或压缩空气吹干
26. 称量中心与洗衣中心的推广
| 便于库房物料综合管理
| 便于洁净服综合管理
| 便于洁净区面积的节约
| 降低的人力成本
| 减小差错发生
暖通设计部份
27. 洁净度
| 按A、B、C、D分级
28. 强化了培养基灌装的要求
| 强化了培养基灌装的要求
29. 生物负荷
| 最终灭菌前,要求对生物负荷,即微生物污染水平进行测试
30. 无菌制剂悬浮粒子动态监测
| 应对A、B、C级洁净区的悬浮粒子进行动态监测
31. 空调净化系统
| 空调系统薰蒸排风系统
32. A、B级区层流罩
| 不使用内采内排，使用送风采风
33. 如何避免未经过滤的空气直通
34. 除尘方式的改进
| 新型称量台
给排水设计部份
35. 纯化水与注射用水
| TOC测定
36. 前处理灭菌
37. 流速监测（
| 1.5m/s）与仪表选择
38. 温度监测
| （温度范围与精度）与仪表选择
39. 如何避免配管盲管
40. 各系统清洁方式配置
41. 各系统消毒与灭菌方式配置
| （设备至贮罐间管道）
42. 排水点设置
| （高差死水如何排尽）
43. 排水空断器
| 避免排水倒灌
建筑设计部份
44. 新型建筑材料
| 平面结构（门、窗、电话、压差记）
45. 洁净区地面
| （PVC、环氧自流坪、磨石地面）
46. 高效过滤器可检漏
| （必须执行，DOP/PAO检测仪配置、发尘仪）
47. 门锁、把手
电气设计部分
48. 适度的照明
| 重要的、易发生差错的按300lax设计，且应按1米的高度计算。大部分房间按150lax设计
其他的设计部分
49. 竣工图管理要求
| 存档备查，设计、施工、监理单位确认。
㈣ 纯化水系统一定要安装在线TOC吗
你是药厂的吗？纯化水不需要在线TOC，按相关规定，纯化水要进行离线TOC检测。
这个比较死，版你就权是安了在线，也要进行离线TOC检测，所以如果你们不是过欧盟或FDA，就不需要在线
当然你们有钱或内控标准很高另算。我做的好多大药厂都是领先于国家标准的，他们确实都要在线TOC
㈤ 纯化水臭氧消毒后 TOC检测项很高 怎么回事
检查你的系统里，有没有塑料制品。臭氧后的系统里，只能用聚四氟乙烯，不锈钢。
有没有融入二氧化碳
㈥ 制药用水TOC指标对药品生产的影响
制药用水有严格的TOC数值要求，TOC是指的水中的总有机碳，如果注射用水或纯化水受到污染，或者滋长了微生物，反应在数值上就是TOC超标，一般要求注射用水中的TOC不得超过500ppb
㈦ 纯化水TOC不合格原因
纯化水TOC不合格原因如下：
1、如果设备运行良好且纯化水不合格的话，就说明反渗透膜组件的脱盐能力下降，需要更换了。
2、设备运行中的问题：
a、设备运行中突然纯水不合格，是因为膜组件的密封圈和连接器出现的问题，建议分段检查找出异常端，跟换新的配件
b、设备刚开机二级电导率变化很大且很难调节下来，这种说明的问题就是一级后二级前的二氧化碳脱除装置出现问题，
3、其他问题：
有的时候还会出现电导率合格纯化水中的亚硝酸盐超标或者细菌超标的问题，这种问题一般来源于管道，现在大部分厂家在提供设备的时候，缺乏必要的纯化水管道处理，有的厂家可能从来没处理过，造成设备间断运行后菌斑形成，这种问题出现后只能大面积的更换纯水管道，一般的清洁和消毒都不是十分好用。
纯化水是指饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂。纯化水储存周期不宜大于24小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作。保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。
㈧ 纯化水水质toc是在哪个环节拦截的
TCO是总有机碳抄，通俗的说就是有机物，他的产生有如下几点：
1、水中本身含有的，
2、二次污染产生的
3、材料崩解的
解决TCO的问题主要是在反渗透膜上，控制TOC限度重点是做到：
1、原水加消毒剂
2、活性炭等预处理定期消毒
3、反渗透主机定期消毒
4、主机系统动态小循环，最好是双管路供水
5、纯化管道定期清洁、消毒、冲洗
6、管道要符合卫生级材质
㈨ 纯化水toc是什么
纯化水toc是什么
纯化水H2O 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂。
toc意思是英文Total Organic Carbon的缩写，中文总有机碳
总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污染的监控。各种有机污染物，微生物及细菌内毒素经过催化氧化后变成二氧化碳，进而改变水的电导，电导的数据又转换成总有机碳的量。如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。这也是一些验证资料中将总有机碳作为验证项目的重要原因。
总有机碳进入水系统有几个途径。最常见的是从原水中带进的。TOC的主要来源是生物物质，例如：动植物的腐烂，细菌活动，动物的排泄物。这些生物物质都会通过渗透入水井或溢流进湖泊和河流后进入市政自来水的水源。这些含TOC的产品的合成物分子量从低到高都有，低分子量的有甲醇，高分子量的有多环物质。有机物的另一个来源是工业废水，杀虫剂，除草剂，化学品。这些化合物的威力相当高，会引起严重的健康问题。在当地环保局和卫生局的指导下，大部分TOC通过净化方法可以从原水中除去。饮用水的标准就是制药进水的标准。所有的药典均要求大容量制药用水净化都要以饮用水的标准作为起点。